引言

生长激素（GH）治疗领域在过去几十年间经历了革命性的变迁。从早期来源有限、纯度不高的动物或人垂体提取物，发展到20世纪80年代通过重组DNA技术生产的每日注射型重组人生长激素（rhGH），再到如今代表着技术前沿的每周注射一次的长效生长激素（LAGH）制剂，每一次迭代的核心驱动力都旨在提升治疗的有效性、安全性，并极大地改善患者的生活质量 ¹。对于需要长期治疗的儿童而言，将每年约365次的注射减少到52次，无疑显著减轻了患者及其家庭的治疗负担，从而有望提高治疗依从性——这是决定最终生长结局的关键因素 ³。

然而，长效生长激素的出现也为家庭和临床医生带来了一个新的、更为精细的选择难题：不同品牌和技术的长效生长激素在药物配方上存在本质差异。其中一个核心区别在于是否添加了防腐剂。这一看似微小的配方差异，实际上关联着一系列重要的临床和使用考量，包括注射时的疼痛感、过敏风险、药物的包装形式、储存要求、使用便利性乃至治疗成本。通常，含有防腐剂的生长激素采用可多次使用的笔式注射器或药瓶（多剂量剂型），而不含防腐剂的则采用一次性使用的预充注射装置（单剂量剂型）。

本报告旨在为面临选择的患儿家庭提供一份全面、深入且客观的分析。我们将从药物制剂科学的基础原理出发，系统梳理多剂量与单剂量包装的安全规范；深入剖析防腐剂（如苯酚、间甲酚）在临床安全性方面的双重角色；评估不同配方对治疗有效性的潜在影响；并结合全球及中国市场的现有产品、患者使用体验、经济成本和监管框架，构建一个清晰的决策支持体系。最终目标是帮助您在与儿科内分泌专科医生进行共同决策时，能够基于充分的信息，为您的孩子选择最适宜的治疗方案。

第一部分 药物制剂科学：生长激素配方的基础原理

要理解含防腐剂与不含防腐剂产品之间的差异，首先必须了解注射药物配方设计的基本原则，特别是无菌保证和稳定性的核心要求。这些原则决定了药品为何会以不同的形式呈现。

1.1 多剂量注射剂中防腐剂的必要性：确保无菌与稳定

多剂量瓶（Multi-dose vials, MDVs）的设计初衷是为了方便患者多次取用药物，减少包装浪费。然而，这种设计也带来了潜在的微生物污染风险。药瓶的橡胶塞每被针头穿刺一次，都为外界的细菌侵入瓶内提供了途径。一旦药物被污染，再次注射时就可能导致严重的局部甚至全身性感染 ⁷。

为了解决这一根本性的安全问题，全球的药品监管机构，如美国疾病控制与预防中心（CDC），都明确规定，凡是设计用于多次穿刺取药的多剂量注射剂，其配方中必须添加有效的抗菌防腐剂 ⁷。防腐剂的核心作用是在药物首次开启后的整个使用周期内（通常为28天），有效抑制可能进入瓶内的微生物的生长，从而保证药物在有效期内的无菌状态 ⁷。

需要强调的是，这些化学防腐剂主要对细菌有效，但对病毒（如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、艾滋病病毒）无效，也不能替代或弥补无菌操作（aseptic technique）的疏忽 ⁸。因此，即使是使用含有防腐剂的多剂量生长激素，严格的消毒和规范的注射流程依然至关重要。

1.2 常用防腐剂简介：苯酚、间甲酚与苯甲醇

在生长激素及其他生物制剂（如胰岛素）中，最常使用的防腐剂主要为酚类化合物及其衍生物 ¹²。

• 化学性质与作用机制：苯酚（Phenol）和间甲酚（meta-Cresol, m-Cresol）是酚类芳香族有机化合物，而苯甲醇（Benzyl alcohol）则是一种芳香醇。它们都具有广谱的抑菌和杀菌活性 ¹⁴。其作用机制主要是通过破坏微生物的细胞膜结构，使细胞内的蛋白质变性，从而抑制其生长和繁殖，达到防腐效果 ¹⁷。
• 在生长激素配方中的应用：大量的药物专利文件和产品说明书证实，这些化合物是液态生长激素多剂量剂型的标准辅料 ¹⁴。例如，辉瑞公司（Pfizer）的健豪宁（Genotropin）多剂量笔芯中含有间甲酚作为防腐剂 ²¹；而诺和诺德（Novo Nordisk）的长效产品Sogroya则使用苯酚作为防腐剂 ²⁴。
• 防腐之外的双重角色：值得注意的是，在某些蛋白质药物（尤其是胰岛素）的配方中，酚类化合物还扮演着稳定剂的角色。它们能够帮助蛋白质分子（如胰岛素六聚体）维持其特定的三维结构，防止蛋白质在储存和使用过程中发生聚集（aggregation），从而保证药物的活性和稳定性 ²⁶。

1.3 替代方案：不含防腐剂的单剂量系统

与多剂量系统相对的是单剂量（Single-dose）或单次使用（Single-use）系统。这种设计的核心理念是从源头上杜绝重复使用带来的污染风险。

• 核心原则：单剂量瓶（Single-dose vials, SDVs）或预充式一次性注射装置，其设计和标签都明确规定“仅供单个患者单次使用”。由于药瓶或装置在一次注射后即被丢弃，不存在反复穿刺的问题，因此也就不再需要添加防腐剂来维持后续的无菌状态 ⁷。
• 安全规范：这类产品的无菌性完全依赖于生产过程中的严格控制和一次性的使用模式。监管指南和最佳实践要求，任何单剂量包装中剩余的药物都必须立即丢弃，即使理论上剂量足够再次使用，也不能为同一患者在不同时间注射，因为缺乏防腐剂的环境下，任何微小的污染都可能导致细菌快速繁殖，构成严重的安全隐患 ⁷。
• 在生长激素治疗中的实例：健豪宁（Genotropin）品牌下的MINIQUICK系列就是一个典型的不含防腐剂的单剂量产品，它将冻干粉和稀释液置于一个双腔注射装置中，临用前混合，一次性注射完毕后即丢弃 ²¹。近年来新上市的长效生长激素，如Ascendis Pharma公司研发的Skytrofa，同样采用了不含防腐剂的配方，通过一次性的自动注射器给药，进一步简化了操作并确保了单次使用的安全性 ⁵。

综合来看，一个关键的逻辑浮出水面：药品的包装形式决定了其配方选择。制造商并非随意决定是否添加防腐剂。当他们为了提高便利性、减少药物浪费而选择开发多剂量笔芯或药瓶时，就必须遵循药监规定，在配方中加入防腐剂以应对微生物污染的风险。反之，当他们选择开发一次性使用的注射装置时，则可以也应该避免使用防腐剂，从而减少患者接触非必要的化学辅料。这意味着，对于使用者而言，选择“含防腐剂”还是“不含防腐剂”，实际上是在选择一个“套餐”：前者通常与可重复使用的笔式装置捆绑，而后者则与一次性使用的装置相伴。这个内在联系是理解后续所有关于安全性、便利性和成本比较的基础。

第二部分 临床安全性与耐受性的比较分析

对于需要长期用药的儿童来说，药物的安全性是家长和医生最为关切的问题。防腐剂的加入，虽然解决了微生物污染的风险，但其本身也带来了一系列需要权衡的安全性考量。

2.1 注射部位疼痛与局部反应：防腐剂选择的影响

注射疼痛是影响儿童治疗依从性的一个至关重要的因素。长达数年的每日或每周注射，如果过程充满痛苦，无疑会给孩子带来巨大的心理和生理负担，甚至导致其抵触治疗，最终影响疗效 ²⁰。

• 防腐剂与疼痛的直接关联：多项临床评估和研究明确指出，不同防腐剂引起的疼痛感存在差异。其中，间甲酚（m-cresol）被普遍认为与更显著的注射疼痛相关 ²⁰。相比之下，含有苯酚（phenol）或苯甲醇（benzyl alcohol）的制剂所引起的疼痛感较轻，且苯酚与苯甲醇两者之间的疼痛感知程度相似 ²⁰。这一差异对于需要长期注射的儿童患者而言，具有非常现实的临床意义。
• 局部组织反应：除了疼痛，防腐剂也是引起注射部位局部组织反应的常见原因，包括红肿、炎症、硬结（lumpiness）或皮疹等 ²³。尽管在批准的药物浓度下，毒理学研究显示这些反应通常是轻微和可逆的 ²⁰，但它们确实是已知的副作用，会影响患者的注射体验。例如，健豪宁（Genotropin）的产品信息中就列出了包括疼痛、红肿、炎症在内的注射部位反应 ²³。
• 其他影响疼痛的因素：需要认识到，注射疼痛是一个多因素问题。除了防腐剂种类，注射液的体积、pH值、缓冲液类型以及生长激素本身的浓度都会产生影响。例如，研究表明，使用柠檬酸盐（citrate）作为缓冲液的制剂比使用组氨酸（histidine）的更易引起疼痛。同样，注射体积较大或蛋白质浓度较高的溶液也与更强的疼痛感相关 ²⁰。因此，选择一个“低痛感”的方案，需要综合考量整个配方体系，而不仅仅是防腐剂。

2.2 过敏与超敏反应风险评估

尽管罕见，但对重组人生长激素治疗的过敏反应仍是需要警惕的风险。关键在于准确识别过敏原：反应可能由生长激素（somatropin）分子本身引起，也可能由配方中的某种辅料（如防腐剂）触发 ²⁴。

• 针对防腐剂的特异性过敏：药品说明书对此有明确警示。例如，含有间甲酚的健豪宁（Genotropin）笔芯被明确禁止用于对间甲酚过敏的患者 ²³。同样，含有苯酚的Sogroya也禁用于对其任何辅料（包括苯酚）过敏的患者 ²⁴。
• 临床表现与诊断：过敏反应的类型多样，可以是即刻发生的I型超敏反应（由IgE抗体介导，表现为荨麻疹、血管性水肿甚至过敏性休克），也可以是延迟出现的IV型超敏反应（由T细胞介导，常表现为接触性皮炎）³⁸。对于临床医生而言，将真正的药物过敏与患者本身基础疾病（如特应性皮炎）的急性发作区分开来，有时颇具挑战性，需要专业的皮肤测试和评估 ³⁶。

2.3 酚类辅料在长期治疗中的安全性考量

家长们自然会关心，长期将一种化学防腐剂注入孩子体内是否安全。这需要我们区分物质的固有毒性与其在药物中的实际应用风险。

• 高浓度毒性与药物浓度安全性：在工业或实验室环境中，高浓度的苯酚和甲酚是公认的原浆毒物，具有腐蚀性，能导致细胞死亡和组织坏死 ¹⁷。然而，在药物制剂中，它们的浓度极低（例如3 mg/mL），远低于引起全身性毒性反应的阈值。作为药物辅料，苯酚等已有超过50年的安全使用历史，被全球各大监管机构认为是安全有效的。长期的毒理学研究也未发现，在治疗剂量下皮下注射这些防腐剂会导致全身性的毒性反应 ²⁰。加拿大政府的评估结论是，在目前的暴露水平下，甲酚类物质对公众健康不构成危害 ⁴²。
• 细胞层面的潜在影响：尽管宏观上安全，但微观的体外（in vitro）研究揭示了一些潜在机制。研究表明，即使在较低浓度下，苯酚和间甲酚也可能诱导细胞凋亡和促炎信号通路的激活 ³⁴。这或许可以从细胞层面解释为何含有这些防腐剂的注射液更容易引起局部的炎症和不适反应。

2.4 蛋白质稳定性、聚集与制剂完整性

防腐剂与蛋白质稳定性之间的关系颇为微妙，甚至可以说是矛盾的。

• 一把双刃剑：一方面，如前所述，酚类防腐剂（尤其是间甲酚）有助于稳定某些蛋白质（如胰岛素）的构象，防止其降解 ²⁶。但另一方面，这些防腐剂分子具有疏水性，它们也可能与蛋白质发生相互作用，破坏其水合层，从而诱导蛋白质发生聚集（aggregation）⁴³。蛋白质聚集不仅会降低药物的疗效，还可能增加其免疫原性，即诱发机体产生抗体。研究显示，间甲酚的存在会降低蛋白质开始聚集的温度，并加速聚集过程 ⁴³。
• 制剂科学的平衡艺术：为了解决这一矛盾，制药公司在配方开发中投入了大量研发精力。他们通过精确调控溶液的pH值、选择合适的缓冲液体系（如磷酸盐、组氨酸缓冲液）以及添加其他稳定剂（如甘露醇、甘氨酸等），来创建一个最佳的微环境，确保生长激素分子在防腐剂存在的情况下，依然能保持长期的稳定和溶解状态 ¹⁴。

由此可见，防腐剂在药物安全中扮演了一个充满悖论的角色。它的加入是为了解决一个重大的安全隐患——多剂量包装中的微生物污染，这是一个微生物学层面的安全增益。然而，为了实现这一目标，它又引入了自身的一系列风险：更明显的注射疼痛、潜在的过敏源、细胞层面的促炎效应以及对蛋白质稳定性的潜在干扰。这是一个生理学和生物化学层面的安全减损。因此，最终的选择并非简单的“安全”与“不安全”的对立，而是在权衡不同性质的风险。对于一个每天或每周都要面对注射的孩子来说，由化学物质直接导致的、可感知的疼痛，其权重可能高于一个可以通过严格无菌操作来规避的、理论上的污染风险。这个内在的“安全悖论”，是家庭与医生进行共同决策时必须面对和探讨的核心。

第三部分 疗效与治疗结局

在充分考量安全性之后，下一个核心问题是：防腐剂的存在与否，是否会影响治疗的最终目标——促进孩子健康成长？

3.1 防腐剂对生长激素生物活性的影响评估

从现有的科学研究来看，没有直接证据表明，在批准的药物浓度下，标准的防腐剂（如苯酚、间甲酚）会对生长激素分子的生物活性或临床疗效产生负面影响。关于防腐剂的研究文献，其焦点几乎完全集中在安全性、耐受性和制剂稳定性上，而非其对药效的直接作用 ²⁰。

防腐剂对疗效的潜在影响更多是间接的，主要通过影响治疗依从性来实现。正如前文所述，如果一种制剂因为含有某种防腐剂而导致注射过程异常痛苦，孩子可能会因此抗拒或逃避注射，导致频繁漏打。而生长激素治疗的效果与依从性密切相关，不规律的用药会直接导致生长速度不达标，从而影响最终的成年身高 ³。因此，一个耐受性更好、痛感更低的配方，即使其化学成分本身对药效无直接影响，也可能通过提高依从性而带来更好的治疗结局。

3.2 长效与每日制剂的临床疗效：头对头试验数据回顾

近年来，随着多个长效生长激素（LAGH）产品上市，大量高质量的临床试验证据为我们提供了直接的疗效对比。

• “非劣效性”是基本标准：绝大多数LAGH产品的III期临床试验，其主要研究终点都设定为证明其在“年化生长速率（Annualized Height Velocity, AHV）”上**不劣于（non-inferior to）**标准的每日注射型生长激素 ⁶。这是获得监管机构批准上市的门槛。
• 疗效相当的广泛证据：包括Skytrofa（lonapegsomatropin）、Sogroya（somapacitan）和Ngenla（somatrogon）在内的多个LAGH产品，都在大规模的全球临床试验中成功达到了非劣效性的主要终点。这意味着，从疗效上看，每周注射一次的长效制剂至少能达到与每日注射相同的生长效果 ³⁰。
• 部分产品显示出“优效性”潜力：更令人鼓舞的是，一些研究甚至观察到长效制剂可能带来更优的生长效果。

• Ascendis Pharma公司的Skytrofa在其关键的III期临床试验中，治疗52周后的AHV达到了11.2 cm/年，而作为对照的每日注射somatropin组为10.3 cm/年，这一差异具有统计学意义，显示出优效性 ³⁰。
• 维昇药业（VISEN Pharmaceuticals）在中国进行的**隆培促生长素（lonapegsomatropin，即Skytrofa的中国商品名）**的III期临床试验，同样报告了其疗效头对头“击败”了每日制剂 ⁴⁸。

这些数据表明，某些长效技术的持续释放模式，可能不仅仅是提供了便利，其药代动力学特征本身或许就能带来比每日脉冲式给药更优的生理效应。

综合来看，关于疗效的讨论焦点已经发生了转变。过去的问题是“这种生长激素是否有效？”，而现在，重组人生长激素分子的有效性已是公认的事实。当前的核心议题是“不同的给药技术和制剂（包括长效技术、是否含防腐剂等）如何影响最终的治疗效果？”

从每日注射到每周注射的演进，其初衷是为了解决因操作繁琐导致的依从性不佳问题，而依从性差是现实世界中疗效打折的主要原因 ³。LAGH的临床试验首先需要证明其至少和每日注射一样有效，才能获得上市资格 ⁶。而部分试验得出“优效”的意外之喜，则进一步增强了人们对LAGH的信心 ³⁰。

因此，家长可以放心，选择任何一个经过主流监管机构（如美国FDA、欧洲EMA、中国NMPA）批准的LAGH产品，在疗效上都是一个可靠的、不妥协的选择。这使得医患之间的讨论可以超越“这个药管不管用？”的基础层面，而更多地聚焦于由防腐剂和注射装置等因素决定的安全性、耐受性和生活方式匹配度等更为精细化的问题。每周注射一次不仅能保证至少同等的疗效，更有可能因其药理学优势和依从性的提升而带来更好的生长结果，这是支持转向LAGH疗法的一个强有力论据 ²。

第四部分 全球及中国市场的长效生长激素产品概览

将前面的理论分析与现实世界中的产品选择联系起来，是做出明智决策的关键一步。本节将介绍全球及中国市场上主流的长效生长激素产品，并重点剖析其配方和包装特点。

4.1 全球主要已获批长效生长激素产品简介

• Sogroya® (somapacitan, 诺和诺德/Novo Nordisk)

• 技术与给药：采用非共价白蛋白结合技术，每周皮下注射一次。已在美国、欧盟等地获批用于治疗儿童和成人生长激素缺乏症 ²⁴。
• 防腐剂与包装：配方中含有**苯酚（phenol）**作为防腐剂。产品以预充式、多剂量的笔式注射器（FlexPro® pen）形式提供，一支笔可用于多次注射 ²⁴。
• Skytrofa® (lonapegsomatropin, Ascendis Pharma)

• 技术与给药：采用TransCon™前药技术，将未经修饰的生长激素分子通过一个可自动裂解的连接体暂时与载体结合，每周皮下注射一次，在体内缓慢释放出活性生长激素 ⁵。
• 防腐剂与包装：配方不含防腐剂。产品以预充式、单剂量的自动注射器形式提供，每次注射使用一个全新的装置，用后即弃 ⁵。
• Ngenla® (somatrogon, 辉瑞/Pfizer & OPKO Health)

• 技术与给药：采用C端肽（CTP）融合蛋白技术，将生长激素与人绒毛膜促性腺激素（hCG）的C端肽融合，以延长半衰期，每周皮下注射一次。已在美国、欧盟、日本、加拿大等地获批 ³¹。
• 防腐剂与包装：通常以多剂量的笔式注射器形式提供。根据多剂量包装的安全规范，其配方中应含有防腐剂（具体种类需查阅其完整的药品说明书）。
• 作为参照的每日制剂：健豪宁® (Genotropin®, 辉瑞/Pfizer)
• 健豪宁作为一个历史悠久的每日注射品牌，其产品线本身就体现了两种不同的配方策略。它既提供含有间甲酚（m-cresol）作为防腐剂的多剂量笔芯（GoQuick® pen），也提供不含防腐剂的单剂量双腔注射装置（MINIQUICK®）²¹。这清晰地展示了“含防腐剂的多剂量”与“不含防腐剂的单剂量”这两种设计思路在同一品牌下的并存。

4.2 聚焦中国市场：主要产品与竞争格局

中国是全球生长激素市场的重要组成部分，其市场格局具有独特性。

• 市场领导者：金赛增® (Jintrolong®, 金赛药业/GenScience)

• 地位与技术：金赛增是全球首个获批上市的长效生长激素（2014年），采用聚乙二醇化（PEGylation）技术，每周注射一次。多年来，它一直是中国长效生长激素市场的绝对主导者 ⁵。
• 防腐剂与包装：作为多剂量使用的水针剂，其配方中含有防腐剂（具体种类需查阅其本地药品说明书）。
• 新晋竞争者：益佩生® (Yipeisheng®, 特宝生物/Tebao Bio)

• 地位与技术：益佩生（通用名：怡培生长激素注射液）于2025年5月获得中国国家药监局（NMPA）批准上市，成为中国市场新的长效生长激素选择 ⁷⁸。它采用全球独创的Y型40kD聚乙二醇（PEG）长效修饰技术，并在更接近人体的真核细胞系统中表达，其结构更接近内源性生长激素 ⁷⁹。
• 防腐剂与包装：该产品的一大核心特点是其辅料不含防腐剂（如苯酚等），旨在杜绝长期用药带来的潜在危害 ⁵³。包装上采用“次抛型”（即
  单剂量）设计，可有效降低潜在的污染风险 ⁷⁹。
• 临床数据亮点：其III期临床研究结果显示，与短效生长激素相比，益佩生具有更低的免疫原性，新增抗药抗体和中和抗体发生率均为0 ⁷⁹。
• 主要的竞争者与发展趋势：

• 安科生物 (Anke Bio)：作为中国短效生长激素市场（产品品牌“安苏萌”）的主要参与者，其研发的长效水针产品已进入报产前准备阶段，有望成为金赛增的有力竞争者，打破市场垄断 ⁵³。
• 维昇药业 (VISEN Pharmaceuticals)：已将Ascendis Pharma的Skytrofa（lonapegsomatropin，中文商品名“隆培促生长素”）引入中国，其III期临床试验已取得积极结果，计划提交上市申请 ⁵³。这将为中国市场带来另一个
  不含防腐剂的长效选择。
• 天境生物 (I-Mab) / 济川药业 (Jumpcan)：双方就长效生长激素Eftansomatropin Alfa达成战略合作，由济川药业负责其在中国的商业化推广。该产品采用Fc融合蛋白技术，其III期临床试验正在进行中 ⁵³。
• 市场趋势：中国长效生长激素市场正在从金赛增一家独大的局面，向多元化竞争格局演变，特宝生物“益佩生”的获批上市正式打破了此前的垄断地位 ⁵³。与此同时，短效制剂（尤其是粉针）正面临国家组织的药品集中带量采购（简称“集采”）带来的降价压力，而技术更先进、使用更便利的长效水针则被视为未来市场增长的核心驱动力 ⁵³。

为了更直观地比较这些主流产品，下表总结了它们的关键特性。

表1：主流长效生长激素产品特性对比

这个表格清晰地揭示了不同产品在核心技术、防腐剂使用和包装形式上的根本差异。例如，如果家庭的首要考量是“绝对避免防腐剂”，那么Skytrofa/隆培促生长素和新上市的益佩生是目前明确的选择。如果家庭更看重成熟的笔式注射器操作体验，那么Sogroya或Ngenla等含有防腐剂的产品则更符合需求。

第五部分 患者体验：便利性、依从性与装置可用性

对于一项需要持续数年的治疗而言，患者和家庭的日常使用体验是决定治疗能否成功的关键。技术和配方的差异，最终会转化为便利性、舒适度和心理感受上的不同。

5.1 减轻治疗负担：给药频率在依从性中的核心作用

从每日注射转变为每周注射，是长效生长激素带来的最根本、最显著的变革。

• 核心优势的量化体现：将每年约365次注射减少到52次，这意味着每年可以多出超过300个“免于注射”的日子 ⁶。这一改变极大地降低了治疗对家庭日常生活的侵入性。
• 对依从性和生活质量的深远影响：不再需要每天晚上雷打不动地进行注射，使得家庭旅行、孩子在外过夜（如参加夏令营、去朋友家玩）、正常的家庭作息等都变得更加轻松和灵活 ⁴。这种负担的减轻，被广泛认为是提高长期治疗依从性的最有效手段，而更好的依从性直接关联着更理想的治疗效果 ³。
• 患者与医生的普遍偏好：多项调查研究一致表明，无论是患者、家长还是医生，绝大多数都更倾向于选择每周一次的治疗方案。便利性的提升和治疗负担的减轻是他们做出选择的首要原因 ⁶。

5.2 动手体验的比较：多剂量笔式注射器 vs. 单剂量注射装置

在“每周一次”的大前提下，具体的注射装置——是含有防腐剂的多剂量笔，还是不含防腐剂的单剂量装置——也带来了不同的使用体验。现代生长激素的注射装置已经从传统的注射器和针头，演进为设计精良、旨在提升易用性、安全性并减少疼痛的精密医疗器械 ⁵⁸。

• 多剂量笔式注射器 (含防腐剂) 的使用特点：
• 优点：

1. 可重复使用：一支笔芯可用于多次注射，减少了每次注射前的准备步骤和包装废弃物。
2. 剂量精确可调：用户可以精确地拨动旋钮来设定所需剂量，部分高级笔还具备剂量记忆和回调功能，如果拨错剂量可以轻松修正，避免了其他装置需要复杂步骤重设的问题 ⁶⁰。
3. 质感与手感：一些可重复使用的笔（如铝制笔身）在手感和外观上可能更具“高品质”感，给使用者带来更强的信赖感 ⁶⁰。

• 缺点：

1. 初始设置：首次使用时需要安装药液笔芯，进行排气等准备工作。
2. 冷藏要求：整支笔（含笔芯）在首次使用后，必须在两次注射之间全程冷藏保存 ²⁸。
3. 携带防腐剂：这是其设计的固有组成部分。

• 单剂量注射装置 (不含防腐剂) 的使用特点：
• 优点：

1. 极致简化：操作流程通常是“取出-注射-丢弃”，无需任何混合、安装或排气步骤，极大地降低了操作门槛和出错风险。
2. 旅行友好：对于外出或旅行，只需携带当次所需的装置即可，无需考虑整支笔的冷藏问题。部分产品在混合前甚至可以在室温下存放一段时间，提供了更大的灵活性 ²⁸。
3. 安全性：从根本上杜绝了因多剂量药瓶过期或被污染而误用的风险。

• 缺点：

1. 包装废弃物：每次注射都会产生一个完整的装置废弃物，相对不环保。
2. 固定剂量或有限调节：一些单剂量装置可能是固定剂量的，或者剂量调节范围有限。

由此可见，“便利性”本身是一个主观且依赖于具体情境的概念。虽然“每周一次”比“每天一次”更便利，这已是共识，但在多剂量笔和单剂量装置之间的选择却并非如此绝对。

一个高度重视生活规律性、希望将日常操作减至最少的家庭，可能会觉得多剂量笔更方便。一旦笔设置好，每周的注射就只是一个简单的“从冰箱取出、调剂量、注射、放回”的流程。

而另一个经常旅行、生活节奏不那么固定的家庭，则可能更欣赏单剂量装置“即取即用”的灵活性。他们无需在长途旅行或一日游中为一整支笔的冷藏而烦恼。

此外，孩子的年龄和自主性也是一个重要考量。一个年龄较大、希望自己完成注射的青少年，可能会被单剂量自动注射器的简单直接所吸引 ³²。而对于需要由父母为年幼孩子注射的家庭，一个手感稳固、可重复使用的笔式装置可能感觉更可靠。因此，报告建议家庭在思考这个问题时，不应问“哪个更方便？”，而应问“

哪种便利性更适合我们家庭的生活方式和特定需求？”。这将决策的焦点从产品本身转移到了家庭的实际情况上。

第六部分 经济与监管框架

除了临床和使用体验，治疗的可及性最终还受到经济成本和医保政策的制约。这是一个无法回避的现实问题。

6.1 成本效益分析：治疗费用、药物浪费与综合价值

• 直接费用对比：总体而言，生长激素治疗本身就非常昂贵，每月的费用可能高达数千甚至上万美元 ⁶⁴。在不同剂型之间，
  长效生长激素（LAGH）的年治疗费用显著高于短效的每日注射制剂 ⁵³。这一方面是由于其研发成本更高、技术更先进，另一方面也反映了其在便利性和依从性上带来的附加价值。
• 药物浪费的隐性成本：在使用多剂量瓶或笔芯时，一个常被忽视的成本是药物浪费。由于患者的体重和所需剂量是动态变化的，而药瓶的规格是固定的，常常会出现一瓶药用不完就需丢弃（例如，因开启超过28天）或剂量无法精确匹配的情况。一项对比研究发现，使用多剂量瓶（MV）的患者，其年均浪费的药物量和相关费用显著高于使用单剂量注射器（MS）的患者。具体来说，MV组的年均浪费成本约为601.5欧元，而MS组仅为181.1欧元。此外，MS组有37%的患者实现了完美的剂量匹配，而MV组仅有7.9% ⁶⁷。这意味着，
  单剂量、不含防腐剂的装置虽然单位价格可能更高，但通过减少浪费，可以在一定程度上抵消部分成本差异。
• 依从性的经济价值：评估成本不能只看药价。治疗的最大成本是“无效治疗”。如果因为选择了价格较低但依从性差的方案（如孩子因疼痛抵触每日注射），导致生长效果不佳，那么所有投入的时间和金钱都可能被浪费。从这个角度看，价格更高的长效制剂如果能确保更好的依从性，从而实现理想的生长目标，其“价值”可能远超其“价格” ³。

6.2 美国与中国的保险与报销政策差异

医保政策是决定患者最终自付费用和治疗选择的关键。

• 美国市场：在美国，商业保险对生长激素治疗的覆盖通常有严格的限制，主要针对有明确诊断的生长激素缺乏症（GHD）及其他少数获批的适应症。对于“非标签”使用（如抗衰老或提升运动表现），保险公司普遍不予覆盖 ⁶⁶。对于价格更高的长效制剂，保险公司可能会要求提供额外的医学必要性证明，或将其置于较高的共付（co-pay）等级，或者有特定的药品目录（formulary）偏好。
• 中国市场：中国市场的医保政策存在显著差异，这对患者选择影响巨大。

• 短效制剂：重组人生长激素（短效）已被纳入国家医保药品目录，属于乙类。这意味着患者在满足特定适应症（限生长激素缺乏症）的条件下，可以按一定比例（如70%）报销费用，直至达到年度最高支付限额 ⁵³。这大大降低了短效制剂的治疗门槛。
• 长效制剂：截至本报告撰写时，长效生长激素尚未被纳入国家医保目录 ⁵³。这意味着选择长效制剂的家庭，需要
  完全自费承担其高昂的治疗费用。

这种政策差异导致在中国，选择长效还是短效，很大程度上是一个经济决策。而在美国，如果保险对两者覆盖程度相近，家庭则有更多空间基于临床和生活方式因素来做决定。

6.3 药品监管机构（FDA, NMPA）的视角

药品能获批上市，本身就代表了监管机构对其风险-收益的认可。

• 对配方差异的包容性：美国FDA在针对肠外（注射）仿制药的法规中，明确允许其在防腐剂、缓冲液和抗氧化剂等辅料上与原研药存在差异，前提是能证明这些差异不影响药物的安全性和有效性 ⁶⁸。这表明监管机构承认并接受在保证核心疗效和安全的前提下，药物配方可以存在合理的变动。
• 基于风险-收益的批准决策：无论是美国的FDA还是中国的国家药品监督管理局（NMPA），都已批准了多款不同技术的长效生长激素产品 ²。这一系列批准行为本身就传递了一个明确的信号：基于全面的临床试验证据，监管机构认为，这些产品（无论采用何种技术，是否含有防腐剂）对于其所批准的适应症人群，其总体收益大于风险。
• 临床指南的演进：权威的医学专业学会，如美国儿科内分泌学会（Pediatric Endocrine Society）以及多个国际共识小组，在其发布的临床指南和共识声明中，已将长效生长激素视为一种有效且具有潜在优势的治疗选择，并为临床使用提供了指导。同时，他们也强调需要更多的长期、真实世界数据来进一步完善认识 ⁶。中国的相关学组，如中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，也在不断更新其诊疗指南和共识，以跟上技术发展的步伐 ⁷³。

综合来看，经济因素在治疗选择中扮演了核心角色，但其影响方式并非简单的“价格高低”。在中国，医保政策的差异使得选择长效制剂成为一个巨大的经济负担，这可能成为许多家庭无法逾越的障碍。而在医保覆盖更完善的市场，讨论的焦点则转向了“综合价值”——即更高的药价是否能通过提升依从性、减少浪费和改善最终生长结局来证明其合理性。家庭在与医生和保险公司沟通时，需要将讨论从“哪个药更贵？”提升到“哪种方案对我们孩子来说是最好的长期健康投资？”的层面。

第七部分 综合分析与共同决策框架

本报告的最终目的，是将上述所有复杂信息整合成一个清晰、实用的工具，帮助您与孩子的医生进行高效、深入的沟通，共同做出最适合的决策。

7.1 权衡证据：以患者为中心的决策评估矩阵

下表将本报告分析的各个维度进行了总结，直观地对比了“含防腐剂的多剂量系统”与“不含防腐剂的单剂量系统”的优劣势。请您根据自己家庭的实际情况和价值观，在最后一列评估每个因素对您的重要性（高、中、低），这将帮助您明确自己的核心诉求。

表2：长效生长激素配方选择决策矩阵

7.2 与儿科内分泌医生讨论的关键问题

带着您填写好的决策矩阵，您可以更有条理地与医生进行沟通。以下问题清单取材于本报告的核心分析，旨在帮助您发起一场有深度、有针对性的对话：

• 关于安全性与耐受性：

• “医生，考虑到我孩子皮肤比较敏感/对疼痛耐受度低，您在临床上观察到[产品A，含防腐剂]和在注射部位反应和疼痛感上有什么实际差异吗？”
• “对于[产品A]中的间甲酚/苯酚，我们是否有办法在开始治疗前进行过敏测试，以排除潜在的超敏风险？”
• 关于疗效与依从性：

• “根据您的临床经验，对于像我孩子这个年龄段的患者，每周注射和每日注射的依从性表现如何？您是否观察到最终的生长效果因此产生差异？”
• “对于最新的长效制剂，比如那些在临床试验中显示出‘优效性’的，您认为这在真实世界治疗中有多大的实际意义？”
• 关于生活方式的匹配：

• “我们家有[频繁旅行/孩子即将参加夏令营/作息不规律]的情况，从注射装置的储存要求和操作便利性来看，您认为哪种方案对我们来说更易于管理？”
• “考虑到我孩子[年龄]，您认为哪种设备更适合他/她自己学习和操作？”
• 关于成本与可及性：

• “在考虑了所有因素（包括可能的药物浪费）后，这两种方案的年度总自付费用大概会是多少？是否有我们可以申请的患者援助项目或慈善支持？”
• （尤其在中国）“我们了解长效制剂目前是自费的。您能否帮助我们全面评估，选择自费长效方案所带来的便利性和潜在疗效提升，是否值得我们承担这笔巨大的经济支出？”

7.3 总结建议与未来展望

最终，不存在一个适用于所有儿童的“最佳”长效生长激素产品。 最优选择是高度个体化的，它取决于对以下几个核心要素的综合权衡：

1. 孩子的医疗状况：是否存在已知的过敏史、皮肤敏感性、对疼痛的耐受力等。
2. 家庭的生活方式与价值观：对便利性的定义、对操作复杂性的接受度、对化学添加剂的态度等。
3. 经济现实：家庭的支付能力以及所在地区的医保报销政策。

本报告的使命并非为您提供一个最终答案，而是为您提供一套完整的知识体系和分析工具，使您能够成为孩子健康决策中一个见多识广、积极主动的参与者。最终的决定，应当是您在充分理解了所有利弊之后，与您所信赖的儿科内分泌专家共同做出的知情决策（Informed Decision）。

展望未来，生长激素的研发仍在继续。更多创新的长效技术正在涌现，而随着现有产品在真实世界中的广泛应用，更多关于其长期安全性、有效性和对生活质量影响的数据也将不断积累 ⁶。这些未来的进展将继续优化和完善儿童生长障碍的治疗，为孩子们带来更美好、更健康的未来。

引用的著作

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