儿童注射剂型中防腐剂的监管格局：中国、欧盟和美国视角

I. 引言

背景

为儿科患者提供适合其年龄的药物制剂是全球公认的关键需求，然而这一需求常常未被满足，导致药品在儿童中的“超说明书使用”（off-label use）现象普遍存在 ¹。开发安全有效的儿童药物需要特别关注制剂的组成成分，尤其是辅料 ²。

挑战

防腐剂虽然对于确保药品（尤其是多剂量注射剂）的微生物安全性和稳定性通常是必要的 ⁴，但由于儿童生理机能不成熟和发育敏感性，防腐剂在儿科人群中带来了独特的安全挑战 ²。历史上涉及二甘醇（尽管是关于口服糖浆，但突显了辅料的潜在危险 ²²）和与苯甲醇相关的“喘息综合征”（gasping syndrome）⁴ 等事件，都强调了儿童用药中辅料风险的增加。

范围

本报告旨在对中国（国家药品监督管理局/药品审评中心，NMPA/CDE）、欧盟（欧洲药品管理局，EMA）和美国（食品药品监督管理局，FDA）监管机构关于在新药开发过程中儿科注射剂型中使用防腐剂的法规要求和指南进行比较分析。报告重点关注一般原则以及对苯酚、苯甲醇等特定防腐剂的考量，并强调了针对新生儿和婴儿等脆弱亚群在避免使用、尽量减少使用或限制使用方面的建议。

核心监管考量

在儿童注射剂防腐剂的使用上，监管机构面临一个根本性的挑战。一方面，为了防止多剂量包装在开启使用后受到微生物污染，法规通常要求添加防腐剂以确保产品的无菌性 ⁹。历史上发生的药品污染事件可能是这一要求的驱动因素。另一方面，考虑到儿童，尤其是新生儿和婴儿，其生理机能尚未发育完全，对化学物质更为敏感，监管机构又强烈倡导在儿科制剂中尽量减少甚至避免使用防腐剂，以降低潜在的毒性风险 ⁵。苯甲醇导致的“喘息综合征”等严重不良事件，更加深了对防腐剂安全性的担忧。这种在保障即时微生物安全与防范潜在化学毒性之间的权衡，迫使药品开发者在为儿童设计注射剂时，优先考虑单剂量包装。如果选择含防腐剂的多剂量包装，则必须提供充分的风险获益评估，并采用最低有效浓度的策略。这构成了儿科注射剂处方开发早期的一个关键决策点。

II. 全球格局：儿童药物中防腐剂使用的一般原则

防腐剂的双重作用

抗菌防腐剂（例如苯酚、间甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯类）被添加到药品中，主要目的是抑制微生物在药品（尤其是多剂量包装）开启和使用期间的生长，维持产品的无菌状态，并延长货架期 ⁴。然而，这些物质并非惰性，它们的设计初衷就是对活细胞（微生物）产生抑制或杀灭作用，因此也可能对人体细胞产生不良影响，具有潜在的毒性 ³。

核心监管理念

全球监管机构普遍要求，在药品中添加防腐剂必须基于全面的风险获益评估进行论证 ⁸。如果确定需要使用防腐剂，其浓度应被限制在能够有效发挥抗菌作用的最低水平 ⁵。普遍的观点是，应尽量避免在药品中使用防腐剂，尤其是在儿科制剂中，除非确实必要且不可替代 ⁸。监管机构鼓励开发者积极寻找和使用更安全的替代品 ¹³。

对儿科亚群的特别关注

新生儿、婴儿和幼儿由于其独特的生理特点，对防腐剂等辅料尤为敏感 ²。这主要归因于其代谢通路（如肝脏对苯甲酸盐/苯甲醇的结合能力）不成熟、重要器官系统（如大脑、肾脏、肺、生殖系统、免疫系统、骨骼系统）仍在发育中、按体重计算的给药剂量相对较高，以及药物或其代谢产物可能在体内蓄积 ⁵。一些特定的辅料已被明确指出对新生儿存在较高风险，包括苯甲醇、乙醇、丙二醇、对羟基苯甲酸酯类（Parabens）和苯甲酸钠 ⁵。

国际协调（ICH）的作用

国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布的指导原则，如 E11（儿科人群药物临床研究）和 S11（支持儿科药品开发的非临床安全性试验），为全球范围内的儿科药物开发提供了基础框架，并影响着各地区的监管要求 ²⁸。这些指南旨在促进儿科药物开发方法的协调一致，包括处方开发和安全性评估等方面，尽管在具体辅料要求上各地区仍可能存在差异 ³³。值得注意的是，ICH S11 特别提出，需要采用“证据权重”（Weight of Evidence, WoE）的方法来评估儿科制剂中辅料的安全性，并且如果现有数据不足以支持其在目标儿科人群中的使用，可能需要进行额外的非临床研究，例如在青少年动物研究（Juvenile Animal Study, JAS）中设置专门的辅料评估组 ³¹。

儿科辅料安全性的认知局限

当前，关于许多辅料在不同年龄段儿童（尤其是新生儿）中的安全性和毒性的数据仍然有限 ²。很多时候，相关信息是从成人数据外推而来 ⁶，但这并不可靠，因为儿童在不同发育阶段的生理状况与成人存在显著差异。历史上，辅料常被认为是“惰性”成分，安全性关注点主要集中在活性药物成分上，但事实证明这种假设是错误的，辅料本身也可能引起毒性反应 ²。伦理和实践上的挑战也限制了直接在儿童中对辅料进行系统性测试。为了弥补这一知识鸿沟，一些数据库（如 STEP 数据库）正在建立中，旨在收集和整理儿科辅料的安全性数据 ⁵。这种数据上的不确定性给药品开发者带来了挑战。仅仅依赖在成人中有长期使用历史的辅料可能不足以保证其在儿科制剂中的安全性。因此，在选择用于儿科制剂的辅料时，必须采取更为谨慎的态度，优先选用有良好儿科安全记录的辅料，进行充分的风险评估和论证，尽可能减少用量，并在必要时（如 ICH S11 所建议）进行额外的非临床安全性研究。证明辅料在儿科人群中使用的安全性，其责任主要落在药品开发者身上。

III. 美国（FDA）的监管框架

儿科药物开发框架

美国的儿科药物开发主要受到两项法案的推动：《儿科研究公平法案》（PREA）强制要求对某些新药或新适应症进行儿科研究；而《最佳儿童药品法案》（BPCA）则通过提供市场独占期延长等激励措施，鼓励企业自愿开展儿科研究，包括开发适合儿童的剂型 ¹。根据 PREA 要求，申办方通常需要提交初始儿科研究计划（iPSP）⁴¹。

FDA 关于辅料安全性和儿科非临床评价的指南

FDA 对药品辅料的安全性采取基于风险的方法进行评估，要求根据辅料的预期用途、给药途径和暴露持续时间进行相应的安全性研究 ³⁵。FDA 发布了专门的“儿科药品非临床安全性评价”指南 ⁴²，并采纳了 ICH S11 ³¹。这些指南建议，如果现有的非临床毒理学数据不足以支持在儿科人群中开展临床试验，则应考虑进行青少年动物研究（JAS），重点关注药物对生长发育过程（如器官成熟、神经发育、免疫、生殖系统发育等）的潜在影响以及可能出现的延迟毒性 ²⁷。需要强调的是，FDA 并不单独批准某个防腐剂，而是将防腐剂作为整个药品的一部分，在药品审批过程中对其安全性和有效性进行整体评估 ⁹。

FDA 对儿科注射剂中特定防腐剂的立场

• 苯甲醇 (Benzyl Alcohol): FDA 对苯甲醇在新生儿中的使用持有非常谨慎的态度。历史上的“喘息综合征”事件（新生儿心血管衰竭、代谢性酸中毒、呼吸抑制等）被明确归因于含苯甲醇的静脉冲洗液和药物 ⁴。FDA 与美国儿科学会（AAP）联合发布警告，强烈建议在新生儿和婴儿中尽可能避免使用含苯甲醇的产品（包括药品和冲洗液）⁴。其毒性机制被认为是由于新生儿肝脏代谢苯甲醇（转化为苯甲酸，再与甘氨酸结合成马尿酸排出）的能力不成熟，导致苯甲酸蓄积，引发代谢性酸中毒和中枢神经系统抑制等严重后果 ¹⁸。FDA 要求在药品标签中加入明确的警告信息，并提示需要考虑来自所有来源的苯甲醇累积暴露量 ²³。对于新生儿和婴儿，FDA 明确推荐使用不含防腐剂的制剂 ²⁴。
• 苯酚 (Phenol): 苯酚（石炭酸）是一种具有腐蚀性的化学物质，通过各种途径吸收均可产生全身毒性 ⁴⁵。它被用作某些疫苗和注射剂（如油性注射液）的防腐剂 ⁷。苯酚可能导致接触部位的化学烧伤和组织坏死，全身性中毒症状可涉及中枢神经系统（先兴奋后抑制）、心血管系统等 ²⁵。美国职业安全与健康管理局（OSHA）和国家职业安全卫生研究所（NIOSH）已设定其职业暴露限值 ⁴⁵，其可耐受每日摄入量（TDI）也已被下调 ⁸，这些都表明其固有毒性已得到确认。虽然在现有资料中未找到 FDA 针对儿科注射剂中苯酚限量的具体规定，但其已知的毒性特征，结合 FDA 对儿科用药辅料安全性普遍要求谨慎的原则，提示在儿科注射剂中使用苯酚需要格外小心，并遵循最小化使用有害辅料的原则。
• 其他防腐剂:
  • 硫柳汞 (Thimerosal): 在美国的儿童疫苗中已基本被替代 ⁹。
  • 对羟基苯甲酸酯类 (Parabens): 可能干扰新生儿胆红素与白蛋白的结合，增加核黄疸风险 ¹⁸。
  • 乙醇 (Ethanol): AAP 和 FDA 均有基于年龄的限量建议，主要担忧是中枢神经系统毒性和长期暴露的影响 ⁴。
  • 亚硫酸盐 (Sulfites): 可能引起过敏反应，尤其是在哮喘患者中 ⁴。

注射剂处方考量

美国联邦法规（CFR）通常要求多剂量疫苗容器中添加防腐剂 ⁹。FDA 发布的指南也涉及了注射剂开发的技术考量，例如容器密封系统的兼容性、可提取物和浸出物（E&L）的研究 ⁴⁸，以及对笔式、喷射式等特殊注射装置的要求 ⁴⁹。此外，FDA 对肠外营养液（PN）中铝含量的限制指南 ⁵⁰，也反映了其对注射剂特定安全问题的关注。

FDA 的监管策略侧重

观察 FDA 的监管实践，尤其是在苯甲醇问题上，其更侧重于通过标签警告和风险告知来管理风险，而非对所有儿科年龄组或所有情况都发布绝对禁令 ²⁴。虽然强烈建议在新生儿中避免使用并推荐无防腐剂配方，但这与其他监管机构（如 EMA）可能使用的“禁用”表述有所不同。这种做法可能反映了美国的监管理念，即在提供充分风险信息的基础上，将最终的临床决策权交给医疗专业人员，同时也考虑到多剂量包装在某些情况下（如疫苗）的必要性，允许在特定条件下（如有充分理由和明确警告）使用防腐剂 ⁹。这意味着，面向美国市场的药品开发者，必须确保其产品标签能够清晰、准确地传达相关风险，特别是对新生儿、婴儿等敏感人群的风险。虽然避免使用防腐剂是首选，但在有充分理由支持且标签信息完善的情况下，含防腐剂的儿科注射剂（尤其是在新生儿以外的年龄组）仍有可能获得批准。

IV. 欧盟（EMA）的监管框架

欧盟儿科法规概述

欧盟颁布的儿科法规（EC No 1901/2006）旨在确保药物能够为儿童进行适当的研发和授权。该法规要求申办方提交儿科研究计划（Paediatric Investigation Plan, PIP），其中必须包括对药品制剂进行调整以使其更适合不同年龄段儿童使用（如提高可接受性、易用性、安全性或有效性）的措施 ¹⁵。

EMA 关于儿科制剂和辅料的指南

EMA 发布了一系列指导性文件，其中“关于儿科人群制剂选择的反思性文件”（Reflection paper on formulations of choice for the paediatric population）¹⁵ 和“药品上市许可申请文件中辅料相关指南”（Guideline on excipients in the dossier for application for marketing authorisation）¹¹ 是重要的参考。这些文件明确指出，由于缺乏充分的儿科安全性数据以及潜在的毒性风险，用于儿科制剂的辅料需要经过仔细评估 ⁵。STEP 数据库被推荐作为查询儿科辅料安全性信息的资源 ⁵。

EMA 对儿科注射剂中特定防腐剂的立场

• 苯甲醇 (Benzyl Alcohol): EMA 对苯甲醇的立场非常明确且严格：禁止（contraindicated）用于 3 岁以下儿童 ¹⁴。反思性文件明确指出，苯甲醇不得（must not be given）用于新生儿，并且在用于 3 岁以下幼儿的注射剂中应予避免（may best be avoided）。其毒性原理（不成熟的代谢能力、酸中毒、神经毒性、“喘息综合征”）被反复强调 ⁵。
• 苯酚 (Phenol): 苯酚的已知毒性 ⁸ 及其在特定产品（如 Oily Phenol Injection）中被禁止用于儿童 ⁴⁶，表明 EMA 对其在儿科应用中的担忧。尽管未像苯甲醇那样有针对所有注射剂的明确禁令，但 EMA 普遍不鼓励在儿科制剂中使用防腐剂的原则同样适用于苯酚 ⁵。欧洲食品安全局（EFSA）下调其 TDI 值也反映了对其安全性的重新评估。
• 苯甲酸盐 (Benzoates): EMA 指出，苯甲酸及其盐类（如苯甲酸钠）用于注射剂时，可能增加新生儿发生黄疸的风险，并可能导致代谢性酸中毒 ¹⁴。WHO 设定了成人 ADI，但儿科限量尚未确定 ¹⁴。
• 对羟基苯甲酸酯类 (Parabens): 主要担忧包括可能干扰新生儿胆红素与白蛋白结合 ¹⁸，以及曾引发争议的潜在内分泌干扰效应（尽管近期研究可能减轻了对羟基苯甲酸甲酯的担忧）⁵。EMA 的总体建议是避免或最小化使用 ⁵。
• 乙醇 (Ethanol): EMA 也设定了基于年龄的乙醇暴露限值 ¹⁶。对幼儿的毒性担忧普遍存在 ⁸。
• 总体原则: EMA 强烈倾向于在儿科制剂（尤其是注射剂和用于新生儿/幼儿的制剂）中避免使用防腐剂。如果确实无法避免，必须提供充分的理由，并使用最低有效浓度 ⁵。

注射剂处方考量

在欧盟，含防腐剂的制剂需要通过防腐效能测试（Antimicrobial Efficacy Testing, PET）来证明其有效性 ⁷。标签上必须清晰标注所使用的防腐剂 ⁸。值得注意的是，如果一个多剂量产品不含防腐剂（例如因为是单次使用、产品本身具有抑菌性或为油性基质），EMA 指南建议在标签上明确说明“不含防腐剂”，以帮助医生识别无防腐剂的选择并警示相关风险。

EMA 的预防性立场

与现有资料中反映的 FDA 做法相比，EMA 在防腐剂问题上似乎采取了更为明确的预防性立场。在其指南和反思性文件中，针对特定防腐剂（如苯甲醇）在特定儿科人群（新生儿、3 岁以下儿童）中的使用，EMA 使用了诸如“禁用”（contraindicated）¹⁴ 或“不得给予”（must not be given） 等措辞，并普遍“不鼓励”（discouraged）或建议“避免”（avoided）在儿科制剂中使用防腐剂 ⁵。这种立场可能与欧洲监管中常体现的“预防原则”（Precautionary Principle）有关，即在存在潜在风险且科学证据尚不完全确定时，倾向于采取保护性措施。欧盟专门的儿科法规 ¹⁵ 和相关的反思性文件 ¹⁵ 为阐述这些具体的建议和潜在的禁忌症提供了强有力的框架，其核心目标是在潜在危害发生之前就加以预防。这对药品开发者意味着，在欧盟市场，为儿科注射剂（尤其是用于新生儿和幼儿的）辩护使用防腐剂的门槛相对较高。不含防腐剂的单剂量制剂是明确的首选，并且可能面临较少的监管障碍。如果必须使用防腐剂，则需要提供极其充分的理由，可能包括论证为何无防腐剂或其他替代方案不可行。

V. 中国（NMPA/CDE）的监管框架

中国儿科药物监管举措

中国近年来高度重视儿童用药问题，出台了一系列政策和指导原则，旨在鼓励和规范儿童药品的研发与审评，解决临床用药短缺问题 ²⁹。NMPA/CDE 积极参与国际协调，采纳了相关的 ICH 指南，如 E11A（儿科外推）²⁸。

NMPA/CDE 关于儿科药物开发和辅料的指南

NMPA/CDE 发布了《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》¹⁷ 等一系列技术文件，为儿童药品的研发提供指导 ¹³。这些指南强调，在选择用于儿童药品的辅料时，必须进行风险评估，综合考虑其安全性、耐受性、剂量和给药途径 ¹³。指南明确建议，应尽可能减少辅料的用量，并优先选择具有相同功能但安全性更高的辅料替代品，以降低潜在风险 ¹³。

NMPA/CDE 对儿科注射剂中特定防腐剂的立场

• 总体立场: CDE 发布的《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》¹⁷ 直接涉及了注射剂中的抑菌剂（即防腐剂）。该指南强调，需要谨慎评估抑菌剂在儿科人群中的使用，特别是对于新生儿和早产儿，因为存在潜在的毒性风险。虽然没有完全禁止使用，但指南建议将抑菌剂的浓度维持在满足抑菌功能的最低水平 ¹⁷。指南还以儿童眼用制剂为例，建议尽量开发单剂量或无需添加抑菌剂的多剂量制剂，以避免局部毒性，这对新生儿尤为重要 ¹⁷。这暗示了对于注射剂，如果技术可行，也倾向于采用类似的方法来降低风险。
• 标签/说明书要求: 法规要求在药品说明书的【成份】项下列出所有辅料的名称。对于疫苗等生物制品，如果含有防腐剂，还需明确其种类和含量；若不含，也应说明 ⁵⁵。
• 注射剂指南: 指南对儿童注射剂的给药方式和体积提出了建议，如避免反复肌肉注射（必要时用留置针），根据年龄和体重调整注射体积（通常皮下和肌肉注射不超过 1mL，新生儿和婴儿需更小体积），并关注新生儿注射液体积和电解质含量对体液平衡的影响 ¹⁷。
• 对苯甲醇/苯酚的推断立场: 尽管 CDE 指南 未直接点名苯甲醇或苯酚，但其对抑菌剂（尤其是在新生儿中）的潜在毒性风险给予了高度关注，并要求进行谨慎评估。这表明，对于苯甲醇、苯酚这类已知存在较高风险的防腐剂，监管机构会进行严格的审评。普遍适用的最小化风险和优先选择更安全替代品的原则 ¹³ 也将适用于这些物质。值得注意的是，在所查阅的 CDE 指南摘要中，并未发现像 EMA 那样对特定防腐剂（如苯甲醇）在特定年龄组的明确禁令。中国批准了倍利妥®（Blincyto®，其在美国PI中提及7天输液袋含苯甲醇防腐剂，不推荐用于体重<22kg患者 ²³）用于儿童 ALL 的适应症 ²³，这似乎印证了中国监管机构可能更倾向于基于具体产品的风险获益进行个案评估，而非一概而论地禁止，这一点与美国的做法相似。（注：²³ 指出相关新闻稿未提及防腐剂，但 ²³ 中的美国 PI 提及了，且该药已在中国获批儿科适应症 ²³）。

中国监管环境的演变：接轨与特色

中国的药品监管体系正在快速发展和完善中，CDE 的指导原则显示出与国际通行做法（采纳 ICH 指南 ²⁸；强调风险评估和最小化原则 ¹³）的积极接轨。然而，从现有的指南片段来看，与 EMA 的反思性文件 相比，CDE 在明确禁止特定防腐剂方面似乎更为谨慎，更侧重于强调风险评估的流程和提供充分的论证依据。这可能反映了一个正在构建具体细则的监管体系的特点，即在初期可能更多地依赖通用原则和借鉴国际数据 ²⁹ 进行个案评估，而非发布广泛的禁令。倍利妥®等产品的获批也支持了这种解释。因此，计划在中国市场开发儿科注射剂的申办方，应高度重视对所用防腐剂进行全面的风险评估和详尽的论证。证明与国际最佳实践（ICH）保持一致，并提供强有力的安全性数据（可能包括与无防腐剂配方的比较数据，或解释为何无法避免使用防腐剂）将至关重要。尽管在这些特定的指南片段中未见明确禁令，但监管机构对儿童用药安全，尤其是新生儿用药安全的高度关注是显而易见的。

VI. 比较分析与开发者战略考量

趋同与分歧

中美欧三大主要医药市场在儿科注射剂防腐剂监管方面存在共识，但也各有侧重。共同点在于：所有地区都强调在儿科人群（尤其是新生儿和婴儿）中使用防腐剂需格外谨慎，必须进行全面的风险评估，提供充分的理由，并尽可能将浓度降至最低。不同点则体现在监管的严格程度和侧重点上：EMA 的立场最为严格，对某些防腐剂（如苯甲醇）在特定年龄组使用了“禁用”、“不得使用”等措辞；FDA 则更侧重于通过标签警告来管理风险，将防腐剂置于具体产品的风险获益框架内进行评估；而 NMPA/CDE 则强调风险评估的过程和论证，积极与国际接轨，但在现有指南中对特定防腐剂的明确禁令似乎少于 EMA。

对新生儿/婴儿的聚焦

所有监管机构都对新生儿和婴儿这一亚群给予最高级别的关注，因为他们生理上最为脆弱。苯甲醇被一致认为是高风险物质，应予避免。其他防腐剂如苯甲酸盐和对羟基苯甲酸酯类也因可能干扰胆红素代谢等问题而在新生儿中引发特别关注。

对药品开发的影响

这些监管差异对儿科注射剂的开发策略具有重要影响。开发者需要在单剂量（通常无需防腐剂，监管障碍较少）和多剂量（通常需要防腐剂，必须提供强有力的理由、通过防腐效能测试、提供安全性数据并使用最低有效浓度）包装形式之间做出战略选择。考虑到全球同步开发的需求，一个在美国或中国可能被接受的含防腐剂配方，在欧盟可能会面临更大的挑战。

应对策略

建议药品开发者在早期就与目标市场的监管机构进行沟通。如果计划在儿科注射剂中使用防腐剂，必须准备全面、详实的数据包，论证其使用的必要性（包括为何无防腐剂或其他替代方案不可行）、所选防腐剂的安全性和有效性，以及所用浓度的合理性。如果无法避免使用防腐剂，应优先选择具有良好安全记录和使用历史的品种。

表1：中美欧对儿科注射剂中关键防腐剂的监管立场比较

注：NMPA/CDE 立场部分基于现有指南原则和 Blincyto 案例推断，因缺乏针对具体防腐剂的明确规定。所有地区的立场均强调风险评估和最小化原则。

VII. 结论

综合发现

对中国、欧盟和美国关于儿科注射剂中防腐剂使用的监管要求进行比较分析后发现，三大监管机构均高度关注儿童用药安全，特别是注射剂中防腐剂的潜在风险。普遍共识是，必须对防腐剂的使用进行严格的风险获益评估，优先考虑不含防腐剂或单剂量包装的制剂，并在确实需要使用时，将浓度降至最低有效水平。然而，在具体执行层面，各地区存在差异：EMA 采取了最为严格的立场，对某些防腐剂在特定年龄组（尤其是新生儿和幼儿）中明确提出禁用或避免使用；FDA 更侧重于通过标签警告来管理风险，并推荐使用无防腐剂产品；NMPA/CDE 则强调风险评估的流程和论证，积极与国际标准接轨，但在现有指南中对特定防腐剂的限制性表述相对较少，可能更依赖个案评估。

发展趋势

全球范围内，监管机构对儿科药物中防腐剂（尤其是注射剂中用于脆弱人群的防腐剂）的安全性担忧日益增加，推动着行业向尽量减少或消除防腐剂使用的方向发展。这一趋势要求药品开发者在处方设计阶段就将辅料安全性，特别是防腐剂的风险，置于优先考虑的位置。

最终强调

开发安全有效的儿童注射剂，关键在于将患者安全放在首位。这需要通过严谨的科学评估、审慎的处方设计（尽可能选择无防腐剂或单剂量方案）、对所用辅料（包括防腐剂）提供充分的安全性论证，并与监管机构保持密切沟通。只有这样，才能确保为儿童提供既安全又有效的治疗选择。

VIII. 参考文献

• ²⁶ https://www.chpa.org/public-policy-regulatory/state-local-government-affairs/sustainability-issues-states/chemical-restrictions-childrens-products
• ¹² https://www.edqm.eu/en/cosmetics-for-children-under-the-age-of-three
• ¹ https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7134587/
• ⁵⁵ https://pharmwyp.com/posts/56814/4.%E8%8D%AF%E5%93%81%E6%B3%A8%E5%86%8C%E7%94%B3%E6%8A%A5/4.4%E8%B5%84%E6%96%99%E8%A6%81%E6%B1%82/20220523_CDE_%E5%85%B3%E4%BA%8E%E5%8F%91%E5%B8%83%E3%80%8A%E5%8C%96%E5%AD%A6%E8%8D%AF%E5%93%81%E5%8F%8A%E7%94%9F%E7%89%A9%E5%88%B6%E5%93%81%E8%AF%B4%E6%98%8E%E4%B9%A6%E9%80%9A%E7%94%A8%E6%A0%BC%E5%BC%8F%E5%92%8C%E6%92%B0%E5%86%99%E6%8C%87%E5%8D%97%E3%80%8B%E7%9A%84%E9%80%9A%E5%91%8A%EF%BC%882022%E5%B9%B4%E7%AC%AC28%E5%8F%B7%EF%BC%89.pdf
• ¹³ https://www.aleonpharma.net/InformationCentre/info_itemid_309.html
• ²⁸ https://english.nmpa.gov.cn/2025-02/19/c_1073627.htm
• ²⁹ https://baipharm.chemlinked.com/news/china-outlines-path-for-adding-pediatric-medication-information-to-authorized-drugs
• ³⁰ https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10163445/
• ⁴ https://med.virginia.edu/pediatrics/wp-content/uploads/sites/237/2015/12/199609.pdf
• ²³ https://ir.beigene.com/news/beigene-announces-the-approval-in-china-of-blincyto-blinatumomab-for-injection-for-pediatric-patients-with/8be9ae63-37f7-4130-ac6d-a2316fe3c8bb/
• ⁵ https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/article/24946/excipients-medicines-children-scientific-regulatory-paradigms/
• ² https://cdn.who.int/media/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/guidelines/trs970/annex5trs-970.pdf
• ⁶ https://www.mdpi.com/1999-4923/16/1/119
• ¹⁴ https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8000418/
• ¹⁵ https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflection-paper-formulations-choice-paediatric-population_en.pdf
• ¹⁶ https://www.contemporarypediatrics.com/view/harmful-excipients-for-pediatric-patients
• ⁴⁵ https://wwwn.cdc.gov/TSP/MMG/MMGDetails.aspx?mmgid=144&toxid=27
• ⁴⁶ https://www.medicines.org.uk/emc/product/3608/smpc
• ⁷ https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10217790/
• ²⁵ https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8205237/
• ⁸ https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/345494-Antimicrobial-Preservatives-Part-Three-Challenges-Facing-Preservative-Systems/
• ⁹ https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/thimerosal-and-vaccines
• ³⁶ https://www.hoganlovells.com/en/publications/fda-announces-public-meeting-on-pediatric-exclusivity-and-drug-development
• ³⁷ https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/pediatric-drug-development-regulatory-considerations-complying-pediatric-research-equity-act-and
• ³⁸ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK202032/
• ⁴¹ https://www.fda.gov/media/86340/download
• ³⁹ https://www.fda.gov/drugs/development-resources/pediatric-product-development
• ⁴⁰ https://www.mayerbrown.com/-/media/files/perspectives-events/events/2023/04/fda-lifecycle-management-webinar-pediatric-programs.pdf%3Frev=-1
• ⁴⁹ https://www.fda.gov/files/about%20fda/published/Technical-Considerations-for-Pen–Jet–and-Related-Injectors-Intended-for-Use-with-Drugs-and-Biological-Products.pdf
• ⁵⁰ https://www.fda.gov/media/163799/download
• ⁵⁸ https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/general-clinical-pharmacology-considerations-pediatric-studies-drugs-including-biological-products
• ³⁵ https://www.fda.gov/media/72260/download
• ⁴⁸ https://www.fda.gov/media/168951/download
• ³⁴ https://www.fda.gov/media/148475/download
• ¹⁷ https://pharmwyp.com/posts/56814/6.%E7%89%B9%E5%88%AB%E4%B8%93%E9%A2%98/6.4%E6%B2%BB%E7%96%97%E9%A2%86%E5%9F%9F/6.4.1%E5%84%BF%E7%AB%A5%E7%94%A8%E8%8D%AF/6.4.1.2%E6%8C%87%E5%AF%BC%E5%8E%9F%E5%88%99/20201231_CDE_%E5%85%B3%E4%BA%8E%E5%8F%91%E5%B8%83%E3%80%8A%E5%84%BF%E7%AB%A5%E7%94%A8%E8%8D%AF%EF%BC%88%E5%8C%96%E5%AD%A6%E8%8D%AF%E5%93%81%EF%BC%89%E8%8D%AF%E5%AD%A6%E5%BC%80%E5%8F%91%E6%8C%87%E5%AF%BC%E5%8E%9F%E5%88%99%EF%BC%88%E8%AF%95%E8%A1%8C%EF%BC%89%E3%80%8B%E7%9A%84%E9%80%9A%E5%91%8A%EF%BC%882020%E5%B9%B4%E7%AC%AC67%E5%8F%B7%EF%BC%89.pdf
• ⁵¹ https://pharmwyp.com/posts/56814/6.%E7%89%B9%E5%88%AB%E4%B8%93%E9%A2%98/6.4%E6%B2%BB%E7%96%97%E9%A2%86%E5%9F%9F/6.4.1%E5%84%BF%E7%AB%A5%E7%94%A8%E8%8D%AF/6.4.1.2%E6%8C%87%E5%AF%BC%E5%8E%9F%E5%88%99/20210913_CDE_%E5%85%B3%E4%BA%8E%E5%8F%91%E5%B8%83%E3%80%8A%E5%84%BF%E7%AB%A5%E7%94%A8%E5%8C%96%E5%AD%A6%E8%8D%AF%E5%93%81%E6%94%B9%E8%89%AF%E5%9E%8B%E6%96%B0%E8%8D%AF%E4%B8%B4%E5%BA%8A%E8%AF%95%E9%AA%8C%E6%8A%80%E6%9C%AF%E6%8C%87%E5%AF%BC%E5%8E%9F%E5%88%99%EF%BC%88%E8%AF%95%E8%A1%8C%EF%BC%89%E3%80%8B%E7%9A%84%E9%80%9A%E5%91%8A%EF%BC%882021%E5%B9%B4%E7%AC%AC38%E5%8F%B7%EF%BC%89.pdf
• ⁵² https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/images/1707039824076019627.pdf
• ⁵³ https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa//xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20240528100830119.html
• ⁵⁴ https://file1.dxycdn.com/2022/0913/994/7560594073914731753-2.pdf
• ⁵⁶ http://www.nhsa.gov.cn/attach/Ypsn/YPSW202200279-W1W2/YPSW202200279-W1W2(PPT).pdf
• ⁵⁷ https://hkexir.beigene.com/zh-hans/news/baijishenzhouxuanbubeilituo-zhusheyongbeilintuooudankang-zaizhongguohuopiyongyuzhiliaoertongfufahuonanzhixingqiantibxibaojixinglinbaxibaobaixuebing/3c107bb4-fe72-43f4-97bd-2739ed7a67fb/
• ⁵⁹ https://www.amgen.cn/cn/media/blincyto_approved.html
• ⁶⁰ http://www.nhsa.gov.cn/attach/Ypsn2023/YPSW202300400/YPSW202300400-W1(ppt).pdf
• ⁴² https://www.federalregister.gov/documents/2006/02/15/E6-2139/guidance-for-industry-on-nonclinical-safety-evaluation-of-pediatric-drug-products-availability
• ⁴³ https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/nonclinical-safety-evaluation-pediatric-drug-products
• ²⁷ https://premierconsulting.com/resources/blog/juvenile-nonclinical-studies-whats-involved-and-how-do-i-proceed/
• ⁴⁴ https://www.birthdefectsresearch.org/pubs/NonClin_eval_of_Ped_drugs.pdf
• ³¹ https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/s11-nonclinical-safety-testing-support-development-pediatric-pharmaceuticals
• ³² https://www.fda.gov/media/71355/download
• ³³ https://www.fda.gov/media/148478/download
• ²⁴ https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/201370Orig1s000OtherR.pdf
• ⁶¹ https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/38874-Antimicrobial-Preservatives-Part-Three-Challenges-Facing-Preservative-Systems/
• ⁴ https://med.virginia.edu/pediatrics/wp-content/uploads/sites/237/2015/12/199609.pdf
• ¹⁶ https://www.contemporarypediatrics.com/view/harmful-excipients-for-pediatric-patients
• ¹⁰ https://www.fagronacademy.us/blog/understanding-pharmaceutical-preservative
• ³ https://www.researchgate.net/publication/288599708_Pharmaceutical_excipients_and_pediatric_formulations
• ¹⁸ https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7667588/
• ⁴⁷ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3900909/
• ²² https://sg.news.yahoo.com/indonesia-becomes-latest-country-raise-113828439.html
• ⁹ https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/thimerosal-and-vaccines
• ¹⁹ https://www.pccarx.com/Blog/challenges-in-pediatric-compounding-excipients-and-dosage-forms
• ²⁰ https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9026161/
• ¹¹ https://discovery.ucl.ac.uk/10051036/9/Orlu_Paediatric%20Pharmaceutics%20Version%20submitted1.pdf
• ²¹ https://unitaid.org/uploads/Innovative-delivery-systems-for-paediatric-medicines-technology-landscape.pdf
• https://pharmwyp.com/posts/56814/4.%E8%8D%AF%E5%93%81%E6%B3%A8%E5%86%8C%E7%94%B3%E6%8A%A5/4.4%E8%B5%84%E6%96%99%E8%A6%81%E6%B1%82/20220523_CDE_%E5%85%B3%E4%BA%8E%E5%8F%91%E5%B8%83%E3%80%8A%E5%8C%96%E5%AD%A6%E8%8D%AF%E5%93%81%E5%8F%8A%E7%94%9F%E7%89%A9%E5%88%B6%E5%93%81%E8%AF%B4%E6%98%8E%E4%B9%A6%E9%80%9A%E7%94%A8%E6%A0%BC%E5%BC%8F%E5%92%8C%E6%92%B0%E5%86%99%E6%8C%87%E5%8D%97%E3%80%8B%E7%9A%84%E9%80%9A%E5%91%8A%EF%BC%882022%E5%B9%B4%E7%AC%AC28%E5%8F%B7%EF%BC%89.pdf
• https://www.aleonpharma.net/InformationCentre/info_itemid_309.html
• https://ir.beigene.com/news/beigene-announces-the-approval-in-china-of-blincyto-blinatumomab-for-injection-for-pediatric-patients-with/8be9ae63-37f7-4130-ac6d-a2316fe3c8bb/
• https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflection-paper-formulations-choice-paediatric-population_en.pdf
• https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8000418/
• https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/345494-Antimicrobial-Preservatives-Part-Three-Challenges-Facing-Preservative-Systems/
• https://www.fda.gov/media/72260/download
• https://med.virginia.edu/pediatrics/wp-content/uploads/sites/237/2015/12/199609.pdf
• https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/thimerosal-and-vaccines
• https://www.medicines.org.uk/emc/product/3608/smpc
• https://pharmwyp.com/posts/56814/6.%E7%89%B9%E5%88%AB%E4%B8%93%E9%A2%98/6.4%E6%B2%BB%E7%96%97%E9%A2%86%E5%9F%9F/6.4.1%E5%84%BF%E7%AB%A5%E7%94%A8%E8%8D%AF/6.4.1.2%E6%8C%87%E5%AF%BC%E5%8E%9F%E5%88%99/20201231_CDE_%E5%85%B3%E4%BA%8E%E5%8F%91%E5%B8%83%E3%80%8A%E5%84%BF%E7%AB%A5%E7%94%A8%E8%8D%AF%EF%BC%88%E5%8C%96%E5%AD%A6%E8%8D%AF%E5%93%81%EF%BC%89%E8%8D%AF%E5%AD%A6%E5%BC%80%E5%8F%91%E6%8C%87%E5%AF%BC%E5%8E%9F%E5%88%99%EF%BC%88%E8%AF%95%E8%A1%8C%EF%BC%89%E3%80%8B%E7%9A%84%E9%80%9A%E5%91%8A%EF%BC%882020%E5%B9%B4%E7%AC%AC67%E5%8F%B7%EF%BC%89.pdf
• https://www.fda.gov/media/148478/download

引用的著作

1. Key Potentially Inappropriate Drugs in Pediatrics: The KIDs List – PMC – PubMed Central, 访问时间为 四月 26, 2025， https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7134587/
2. Annex 5 – World Health Organization (WHO), 访问时间为 四月 26, 2025， https://cdn.who.int/media/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/guidelines/trs970/annex5trs-970.pdf
3. (PDF) Pharmaceutical excipients and pediatric formulations – ResearchGate, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.researchgate.net/publication/288599708_Pharmaceutical_excipients_and_pediatric_formulations
4. A Monthly Newsletter for Health Care Professionals Children’s Medical Center at the University of Virginia – Pediatric Pharmacotherapy, 访问时间为 四月 26, 2025， https://med.virginia.edu/pediatrics/wp-content/uploads/sites/237/2015/12/199609.pdf
5. Excipients in medicines for children: scientific and regulatory paradigms, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/article/24946/excipients-medicines-children-scientific-regulatory-paradigms/
6. Potentially Harmful Excipients: State of the Art for Oral Liquid Forms Used in Neonatology and Pediatrics Units – MDPI, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.mdpi.com/1999-4923/16/1/119
7. Antimicrobial Preservatives for Protein and Peptide Formulations: An Overview – PMC, 访问时间为 四月 26, 2025， https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10217790/
8. Antimicrobial Preservatives Part Three: Challenges Facing …, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/345494-Antimicrobial-Preservatives-Part-Three-Challenges-Facing-Preservative-Systems/
9. Thimerosal and Vaccines – FDA, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/thimerosal-and-vaccines
10. Understanding Pharmaceutical Preservatives – Fagron Academy, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.fagronacademy.us/blog/understanding-pharmaceutical-preservative
11. Paediatric Pharmaceutics – Science of formulating medicines for children Chapter Outline – UCL Discovery, 访问时间为 四月 26, 2025， https://discovery.ucl.ac.uk/10051036/9/Orlu_Paediatric%20Pharmaceutics%20Version%20submitted1.pdf
12. Cosmetics for children under the age of three, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.edqm.eu/en/cosmetics-for-children-under-the-age-of-three
13. 奥来恩药政前沿| WHO发布《儿科药物的开发：配方设计考量要点 …, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.aleonpharma.net/InformationCentre/info_itemid_309.html
14. Excipients in the Paediatric Population: A Review – PMC, 访问时间为 四月 26, 2025， https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8000418/
15. www.ema.europa.eu, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflection-paper-formulations-choice-paediatric-population_en.pdf
16. Harmful excipients for pediatric patients, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.contemporarypediatrics.com/view/harmful-excipients-for-pediatric-patients
17. pharmwyp.com, 访问时间为 四月 26, 2025， https://pharmwyp.com/posts/56814/6.%E7%89%B9%E5%88%AB%E4%B8%93%E9%A2%98/6.4%E6%B2%BB%E7%96%97%E9%A2%86%E5%9F%9F/6.4.1%E5%84%BF%E7%AB%A5%E7%94%A8%E8%8D%AF/6.4.1.2%E6%8C%87%E5%AF%BC%E5%8E%9F%E5%88%99/20201231_CDE_%E5%85%B3%E4%BA%8E%E5%8F%91%E5%B8%83%E3%80%8A%E5%84%BF%E7%AB%A5%E7%94%A8%E8%8D%AF%EF%BC%88%E5%8C%96%E5%AD%A6%E8%8D%AF%E5%93%81%EF%BC%89%E8%8D%AF%E5%AD%A6%E5%BC%80%E5%8F%91%E6%8C%87%E5%AF%BC%E5%8E%9F%E5%88%99%EF%BC%88%E8%AF%95%E8%A1%8C%EF%BC%89%E3%80%8B%E7%9A%84%E9%80%9A%E5%91%8A%EF%BC%882020%E5%B9%B4%E7%AC%AC67%E5%8F%B7%EF%BC%89.pdf
18. Safety and Biopharmaceutical Challenges of Excipients in Off-Label Pediatric Formulations, 访问时间为 四月 26, 2025， https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7667588/
19. THE PCCA BLOG | Challenges in Pediatric Compounding: Excipients and Dosage Forms, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.pccarx.com/Blog/challenges-in-pediatric-compounding-excipients-and-dosage-forms
20. The Current States, Challenges, Ongoing Efforts, and Future Perspectives of Pharmaceutical Excipients in Pediatric Patients in Each Country and Region – PubMed Central, 访问时间为 四月 26, 2025， https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9026161/
21. Innovative Delivery Systems for Technology Landscape | Unitaid, 访问时间为 四月 26, 2025， https://unitaid.org/uploads/Innovative-delivery-systems-for-paediatric-medicines-technology-landscape.pdf
22. Indonesia becomes latest country to raise alarm over syrup medicines after 99 children die – Yahoo News Singapore, 访问时间为 四月 26, 2025， https://sg.news.yahoo.com/indonesia-becomes-latest-country-raise-113828439.html
23. BeiGene Announces the Approval in China of BLINCYTO …, 访问时间为 四月 26, 2025， https://ir.beigene.com/news/beigene-announces-the-approval-in-china-of-blincyto-blinatumomab-for-injection-for-pediatric-patients-with/8be9ae63-37f7-4130-ac6d-a2316fe3c8bb/
24. 201370Orig1s000 – accessdata.fda.gov, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/201370Orig1s000OtherR.pdf
25. Phenolic Preservative Removal from Commercial Insulin Formulations Reduces Tissue Inflammation while Maintaining Euglycemia – PMC, 访问时间为 四月 26, 2025， https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8205237/
26. Chemical Restrictions in Children’s Products | Consumer Healthcare Products Association, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.chpa.org/public-policy-regulatory/state-local-government-affairs/sustainability-issues-states/chemical-restrictions-childrens-products
27. Juvenile Nonclinical Studies: What’s Involved, And How Do I Proceed? | Premier Consulting, 访问时间为 四月 26, 2025， https://premierconsulting.com/resources/blog/juvenile-nonclinical-studies-whats-involved-and-how-do-i-proceed/
28. NMPA Announcement on the Applicability of ICH Guideline E11A: Pediatric Extrapolation (No. 139, 2024), 访问时间为 四月 26, 2025， https://english.nmpa.gov.cn/2025-02/19/c_1073627.htm
29. China Outlines Path for Adding Pediatric Medication Information to Authorized Drugs, 访问时间为 四月 26, 2025， https://baipharm.chemlinked.com/news/china-outlines-path-for-adding-pediatric-medication-information-to-authorized-drugs
30. Regulatory considerations for paediatric drug evaluation in China – PMC, 访问时间为 四月 26, 2025， https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10163445/
31. S11 Nonclinical Safety Testing In Support of Development of Pediatric Pharmaceuticals, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/s11-nonclinical-safety-testing-support-development-pediatric-pharmaceuticals
32. E11 Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population – FDA, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.fda.gov/media/71355/download
33. www.fda.gov, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.fda.gov/media/148478/download
34. S5(R3) Detection of Reproductive and Developmental Toxicity for Human Pharmaceuticals Guidance for Industry – FDA, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.fda.gov/media/148475/download
35. www.fda.gov, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.fda.gov/media/72260/download
36. FDA announces public meeting on pediatric exclusivity and drug development, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.hoganlovells.com/en/publications/fda-announces-public-meeting-on-pediatric-exclusivity-and-drug-development
37. Pediatric Drug Development: Regulatory Considerations — Complying With the Pediatric Research Equity Act and Qualifying for Pediatric Exclusivity Under the Best Pharmaceuticals for Children Act | FDA, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/pediatric-drug-development-regulatory-considerations-complying-pediatric-research-equity-act-and
38. Policy Framework for BPCA and PREA – Safe and Effective Medicines for Children – NCBI, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK202032/
39. Pediatric Product Development – FDA, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.fda.gov/drugs/development-resources/pediatric-product-development
40. Pediatric Studies and Pediatric Exclusivity – Mayer Brown, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.mayerbrown.com/-/media/files/perspectives-events/events/2023/04/fda-lifecycle-management-webinar-pediatric-programs.pdf%3Frev=-1
41. Pediatric Study Plans: – FDA, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.fda.gov/media/86340/download
42. Guidance for Industry on Nonclinical Safety Evaluation of Pediatric Drug Products; Availability – Federal Register, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.federalregister.gov/documents/2006/02/15/E6-2139/guidance-for-industry-on-nonclinical-safety-evaluation-of-pediatric-drug-products-availability
43. Nonclinical Safety Evaluation of Pediatric Drug Products February 2006 – FDA, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/nonclinical-safety-evaluation-pediatric-drug-products
44. Nonclinical Safety Evaluation of Pediatric Drug Products – The Society for Birth Defects Research and Prevention, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.birthdefectsresearch.org/pubs/NonClin_eval_of_Ped_drugs.pdf
45. Phenol | Medical Management Guidelines | Toxic Substance Portal | ATSDR – CDC, 访问时间为 四月 26, 2025， https://wwwn.cdc.gov/TSP/MMG/MMGDetails.aspx?mmgid=144&toxid=27
46. Oily Phenol Injection 5% w/v – Summary of Product Characteristics …, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.medicines.org.uk/emc/product/3608/smpc
47. American Academy of Pediatrics. “Inactive” ingredients in pharmaceutical products. Committee on Drugs – PubMed, 访问时间为 四月 26, 2025， https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3900909/
48. Drug Product Quality Tips: Drug-Device Combination Products | FDA, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.fda.gov/media/168951/download
49. Technical Considerations for Pen, Jet, and Related Injectors Intended for Use with Drugs and Biological Products | FDA, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.fda.gov/files/about%20fda/published/Technical-Considerations-for-Pen–Jet–and-Related-Injectors-Intended-for-Use-with-Drugs-and-Biological-Products.pdf
50. Small Volume Parenteral Drug Products and Pharmacy Bulk Packages for Parenteral Nutrition: Aluminum Content and Labeling Recommendations – FDA, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.fda.gov/media/163799/download
51. 国家药监局药审中心关于发布《儿童用化学药品改良型新药临床试验技术指导原则(试行)》的通告, 访问时间为 四月 26, 2025， https://pharmwyp.com/posts/56814/6.%E7%89%B9%E5%88%AB%E4%B8%93%E9%A2%98/6.4%E6%B2%BB%E7%96%97%E9%A2%86%E5%9F%9F/6.4.1%E5%84%BF%E7%AB%A5%E7%94%A8%E8%8D%AF/6.4.1.2%E6%8C%87%E5%AF%BC%E5%8E%9F%E5%88%99/20210913_CDE_%E5%85%B3%E4%BA%8E%E5%8F%91%E5%B8%83%E3%80%8A%E5%84%BF%E7%AB%A5%E7%94%A8%E5%8C%96%E5%AD%A6%E8%8D%AF%E5%93%81%E6%94%B9%E8%89%AF%E5%9E%8B%E6%96%B0%E8%8D%AF%E4%B8%B4%E5%BA%8A%E8%AF%95%E9%AA%8C%E6%8A%80%E6%9C%AF%E6%8C%87%E5%AF%BC%E5%8E%9F%E5%88%99%EF%BC%88%E8%AF%95%E8%A1%8C%EF%BC%89%E3%80%8B%E7%9A%84%E9%80%9A%E5%91%8A%EF%BC%882021%E5%B9%B4%E7%AC%AC38%E5%8F%B7%EF%BC%89.pdf
52. 2023 – 国家药品监督管理局, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/images/1707039824076019627.pdf
53. 国家药品监督管理局关于氟马西尼注射液等品种说明书增加儿童用药信息的公告（2024年第66号）, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa//xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20240528100830119.html
54. 政策监管支持下的儿童用药 – 丁香园, 访问时间为 四月 26, 2025， https://file1.dxycdn.com/2022/0913/994/7560594073914731753-2.pdf
55. pharmwyp.com, 访问时间为 四月 26, 2025， https://pharmwyp.com/posts/56814/4.%E8%8D%AF%E5%93%81%E6%B3%A8%E5%86%8C%E7%94%B3%E6%8A%A5/4.4%E8%B5%84%E6%96%99%E8%A6%81%E6%B1%82/20220523_CDE_%E5%85%B3%E4%BA%8E%E5%8F%91%E5%B8%83%E3%80%8A%E5%8C%96%E5%AD%A6%E8%8D%AF%E5%93%81%E5%8F%8A%E7%94%9F%E7%89%A9%E5%88%B6%E5%93%81%E8%AF%B4%E6%98%8E%E4%B9%A6%E9%80%9A%E7%94%A8%E6%A0%BC%E5%BC%8F%E5%92%8C%E6%92%B0%E5%86%99%E6%8C%87%E5%8D%97%E3%80%8B%E7%9A%84%E9%80%9A%E5%91%8A%EF%BC%882022%E5%B9%B4%E7%AC%AC28%E5%8F%B7%EF%BC%89.pdf
56. 贝林妥欧单抗摘要总结, 访问时间为 四月 26, 2025， http://www.nhsa.gov.cn/attach/Ypsn/YPSW202200279-W1W2/YPSW202200279-W1W2(PPT).pdf
57. 百济神州宣布倍利妥®（注射用贝林妥欧单抗）在中国获批用于治疗儿童复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病 – BeiGene LTD, 访问时间为 四月 26, 2025， https://hkexir.beigene.com/zh-hans/news/baijishenzhouxuanbubeilituo-zhusheyongbeilintuooudankang-zaizhongguohuopiyongyuzhiliaoertongfufahuonanzhixingqiantibxibaojixinglinbaxibaobaixuebing/3c107bb4-fe72-43f4-97bd-2739ed7a67fb/
58. General Clinical Pharmacology Considerations for Pediatric Studies of Drugs, Including Biological Products September 2022 – FDA, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/general-clinical-pharmacology-considerations-pediatric-studies-drugs-including-biological-products
59. FDA批准BLINCYTOTM（BLINATUMOMAB）免疫疗法用于治疗复发或难治性前B细胞急性淋巴细胞白血病 – 安进, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.amgen.cn/cn/media/blincyto_approved.html
60. 氯法拉滨注射液, 访问时间为 四月 26, 2025， http://www.nhsa.gov.cn/attach/Ypsn2023/YPSW202300400/YPSW202300400-W1(ppt).pdf
61. Antimicrobial Preservatives Part Three: Challenges Facing Preservative Systems, 访问时间为 四月 26, 2025， https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/38874-Antimicrobial-Preservatives-Part-Three-Challenges-Facing-Preservative-Systems/